Organofosforados
MARCO
TEÓRICO
Los
organofosforados (OP) son un grupo de sustancias químicas derivadas del ácido fosfórico,
la gran mayoría liposolubles y semi volátiles, las cuales tiene un variado rango
de aplicaciones y utilidades, su uso más común actualmente es como plaguicida,
previniendo la presencia de plagas en las cosechas, (Gutiérrez, Pinzón.,
Londoño, Blach & Rojas, 2010)(Gómez F & Cáceres G, 2010).
Se pueden clasificar de
múltiples maneras pero la más usada es
según su naturaleza química como se observa en la Tabla 1.
Tabla 1. Clasificación según su naturaleza química
Los
organofosforados son inhibidores de las colinesterasas, una enzima humana que
cataliza la hidrólisis de los ésteres del neurotransmisor acetilcolina. Estos compuestos se unen a la acetilcolinesterasa e
inhiben su actividad por fosforilación irreversible, tanto en los glóbulos
rojos como en el plasma, por lo cual su restauración depende de la síntesis de
nuevas moléculas de la enzima, a diferencia de los carbamatos en los que esta
unión es reversible de manera espontánea (Cárdenas, Silva & Ortiz, 2010).
Los
organofosforados están formados por
ésteres del ácido fosfórico, los cuales están compuestos por 4 átomos de
carbono, en algunos casos se pueden encontrar de tres átomos de carbono,
algunas moléculas pueden sustituir uno de los átomos de oxígeno por uno de
azufre,(Gómez F & Cáceres G, 2010) al realizar esta sustitución, este
compuesto se convierte en uno más resistente a las enzimas como lo son las hidrolasas y prolonga su vida media en el
ambiente, a estos organofosforados se les denomina tiones, los cuales son
altamente tóxicos ya que presentan la capacidad de atravesar la barrera biológica, estos
compuestos tienen la capacidad de convertirse en un oxon por acción de la luz y
el oxígeno. Los oxones son átomos de
oxígeno que se unen al fósforo a través de un doble enlace, una característica
de los oxones es su debilidad estructural debido a que se pueden hidrolizar más fácilmente que los
tiones (Fernández A., Mancipe G. &
Fernández A., 2010; Murcia & Stashenko, 2010)
La
manera en que los organofosforados actúan en el cuerpo humano después de
ingresar es inhibiendo a la acetilcolinesterasa (AChE) por medio del grupo X
del tóxico, el organofosforado se encuentra más frecuentemente en su forma de
tione, la cual se une a la serina del sitio activo de la enzima y el resto del
compuesto la fosforila inhibiendo su función. Posteriormente el compuesto
organofosforado-AChE llega a ser irreversible cuando uno de los grupos R se
rompe de la molécula, este último paso se conoce como envejecimiento de la
AChE, lo que implica la pérdida definitiva de su función, por lo que se
requiere síntesis la de una nueva enzima (Bohórquez et al., 2012)
Plaguicidas
En
el mercado se encuentran más de 200 sustancias químicas que contiene
organofosforados, esto se debe a su amplio uso como herbicidas, plaguicidas y
antifúngicos. Un ejemplo de estos es el
paratión un plaguicida inhibidor de AChE que afecta a los sistemas
nerviosos central y periférico, produce depresión cardíaca y respiratoria
(Pinilla-Monsalve et al., 2014); El Triclorphon otro plaguicida, presenta una
absorción lenta en la vida media del plasma humano por lo cual se distribuye en
el tejido adiposos provocando que su efecto de toxicidad sea lento, (Leotau,
Pacheco & Tavera, 2010), otros ejemplos de compuestos organofosforados son
el clorpyrifos, diazinon, diclorvos, malation, dimetoato, metrifonato,
clorpirifos y metamidofos, los cuales
corresponden al 84% de los
ingresos a los servicios de urgencias.(Bohórquez et al., 2012; Barguil-Díaz,
Lozano Mosquera, Pinto Maquilón & Aristizábal Hernández, 2012)
Clasificación de los plaguicidas.
La
clasificación tóxica tiene en cuenta la dosis letal, la cual se
define como la cantidad de una sustancia que al ser administrada durante las
pruebas de laboratorio mata al 50% de esa población de ensayo, se aclara que
esto ocurre en animales de experimentación. En Colombia, el Ministerio de la
Protección Social mediante el decreto 1843 de 1991, reglamentó todo lo relacionado con estos compuestos entre ellos el grado de toxicidad.
A nivel internacional está establecido que los envases y empaques de plaguicidas deben llevar una banda del color que identifique la categoría toxicológica del contenido así: Categoría I = roja, II = amarilla, III = azul y IV = verde (FERNÁNDEZ A., MANCIPE G. & FERNÁNDEZ A., 2010).
Otro
tipo de clasificación depende del grupo de sustituyentes que presentan estos compuestos,
se dividen en 4 grandes grupos:
● Los
del grupo 1 que contiene un nitrógeno cuaternario en la posición X y se
denominan fosforilcolinas; originalmente fueron desarrolladas como armas
químicas por su poderosa capacidad para inhibir las colinesterasas.
● Los
del grupo 2, que son llamados fluorofosfatos debido a que poseen un grupo
fluoruro en la posición X, tales como el dimefox, el sarín y el mipafox. Estos
dos grupos son volátiles, altamente tóxicos y se usan como armas químicas.
● Los
del grupo 3, tienen una molécula de cianuro o un grupo halógeno diferente al
fluoruro en la posición X; el agente más conocido de este grupo es el de los
cianofosfatos como el tabún.
● Los
del grupo 4, corresponden a la gran mayoría de los compuestos utilizados como
plaguicidas y se dividen en 4 subgrupos basados en la configuración de los
grupos R1 Y R2; los más comunes caen en dos categorías. las cuales son los dimetoxy
tales como el azinfos, bromofos, clorotion, cro toxifos, dicapton, diclorvos
dicrotofos, dimetoato, fention, malatión, mevinfos, paratión, fosfamidón,
temefos, triclorfon; y los dietoxy tales como carbofenotión , clorfenvifos,
clorpyrifos, coumafos, demetón , diazinón, dioxatión, disulfotón, etión,
metosfolan, paratión, forato, fosfolan, entre otros.(Bohórquez et al., 2012)
Plaguicidas más utilizados en
Colombia
Los
organofosforados son algunos de los plaguicidas de mayor uso en el mundo y
aunque pueden ser altamente peligrosos para la salud humana muchos de ellos no
son considerados en las listas de productos restringidos. Se encuentran entre
los plaguicidas de mayor toxicidad aguda para los animales vertebrados y los
seres humanos, así como para las plagas de insectos.(Pesticide Action Network
Uk, 2009)
Como
ejemplo de los herbicidas más usados se
encuentra el Glifosato; (2,4-D); Diuron; Ametrina; Atrazina y Paraquat .Por
parte de los insecticidas se destacan los Clorpirifos; Metamidofos; Acefato; Dimetoato
y Cipermetrina. Y en fungicidas Mancozeb; Azufre y Cymoxanil. Algunos
organofosforados están evidenciados como compuestos cancerígenos entre estos
encontramos los acetoclor, butaclor, captan, carbaril, ciproconazol,
clorotalonil, diclofop metil, diuron, epoxiconazole, etoprop, folpet, haloxifop
metil, imazalil, iprodione, iprovalicarb, isoxaflutol, kresoxim metil,
mancozeb, metam sodio, metiram, propargite, propoxur, tiodicarb y 1-3
dicloropropeno. (Nivia, 2007)
Métodos de detección y extracción de organofosforados
En
cuanto a la determinación de residuos organofosforados ya sea cuantitativamente
como cualitativamente, se conocen diversas técnicas que basándose en las
características fisicoquímicas de las diferentes moléculas permiten su detección,
siendo estas las más usadas (Zhen et
al., n.d.):
● Cromatografía
de gases acoplada a espectrometría de masas (GC-MS)
● Cromatografía
de gases con detector de ionización en llama (GC-FID)
● Cromatografía
de gases con detector de captura de electrones (GC-ECD)
● Cromatografía
de gases con detector de Nitrógeno y Fósforo (GC-NPD)
● Cromatografía
líquida de alto rendimiento (HPLC)
● Biosensores
híbridos electroquímicos
● Inhibición
enzimática
(Mudiam et al., 2012; Gao
et al., 2013; Huertas Pérez, Sejerøe-Olsen, Fernández Alba, Schimmel &
Dabrio, 2015; Yilmaz & Ciltas, 2015; Teo, McDonald, Coleman & Khan,
2015; Chu & Letcher, 2015)
Como
métodos de extracción de estas sustancias, las más comunes y usadas son: la
extracción soxhlet , extracción líquido
– líquido (LLE), extracción
en fase
sólida (SPE), microextracción en
fase sólida (SPME),
extracción con fluido
supercrítico (SFE) (Hawthorne, 2000)[5].
Para la elección del método es vital que el investigador conozca los principios,
procedimientos experimentales,
ventajas y desventajas de cada uno de ellos para así
escoger el más adecuado a su necesidad. (Mojica and Guerrero, 2010)
Epidemiología
Los
reportes de la organización mundial de la salud (OMS) muestran que anualmente a
nivel mundial, hay aproximadamente un millón de intoxicaciones accidentales y
dos millones de intoxicaciones provocadas (suicidios) con insecticidas, de las
cuales aproximadamente 200.000 terminan en la muerte,(Fernandez, Mancipe and
Fernández, 2010).
A
pesar de que en Colombia las intoxicaciones causadas por plaguicidas
representan un importante problema de salud pública debido a los múltiples usos
de estos en los diferentes campos, especialmente a nivel agrícolas, las
estadísticas sobre las intoxicaciones por organofosforados son muy bajas,
debido principalmente a un marcado subregistro en la notificación de las
intoxicaciones ocasionadas no sólo por estos compuestos, sino también por las
ocasionadas con otras sustancias (Fernández, Mancipe and Fernández, 2010)
Según
un estudio realizado en diferentes países de Centroamérica, se estima que el 3%
de los trabajadores agrícolas que están expuestos a los plaguicidas sufren cada
año una intoxicación aguda. (Fernandez, Mancipe and Fernández, 2010)
De
acuerdo con los datos obtenidos a través del Sistema de Vigilancia
Epidemiológica en Centroamérica, los doce plaguicidas que están relacionados
con el mayor número de intoxicaciones agudas son: paraquat, fosfato de
aluminio, metil-paratión, metamidofos, monocrotofós, clorpirofós, terbufós,
etoprofós, endosulfan, carbofurán, metomil y aldicarb (Fernández, Mancipe and Fernández,
2010).
Fisiopatología de la intoxicación
Absorción:
Los
compuestos organofosforados son ésteres volátiles y liposolubles. Estas características,
les permiten ingresar fácilmente mediante la inhalación (mecanismo clásico) o
la dispersión intradérmica. Igualmente, en los casos de pesticidas en
presentaciones sólidas, la ingesta de los mismos puede ser otra vía de
intoxicación alterna (Fernández A., Mancipe G. 2010; Bohórquez et al., 2012).
Metabolismo:
Debido
a sus diferencias químico-estructurales, los ésteres fosfóricos son
metabolizados hepáticamente de diversas maneras de acuerdo a la familia a la
que pertenezcan. La vida media de la mayoría de estos compuestos es corta, pero
su volumen de distribución en los tejidos es rápido y alto, alcanzando
concentraciones pico a las seis horas de la administración.(Bohórquez et al.,
2012).
Las
alteraciones metabólicas que sufren estos compuestos por la acción enzimática
(esterasas, enzimas microsomales, transferasas) tienden a aumentar la
hidrosolubilidad del plaguicida y por consiguiente facilitan su excreción.
Mecanismo de acción.
La acción tóxica de los
organofosforados se basa en la capacidad de fosforilación de la AChE. La unión
a la zona estérica de la enzima genera una inhibición irreversible de la
actividad metabólica de la acetilcolinesterasa, fenómeno conocido como envejecimiento
de la AChE.
La
pérdida de la función enzimática genera acumulo de la acetilcolina en los
receptores colinérgicos produciendo claras alteraciones del SNC. Aunque la
inhibición de la AChE explica fácilmente la mayoría de las manifestaciones
clínicas originadas por la intoxicación, los ésteres fosfóricos son capaces de
inhibir otro tipo de enzimas como la butirilcolinesterasa (conocida como la
falsa acetilcolinesterasa) provocando efectos tóxicos más prolongados.
La
acetilcolina es un neurotransmisor que interactúa con dos tipos de receptores
postsinápticos (nicotínicos y muscarínicos), y es responsable de la transmisión
fisiológica del impulso nervioso.
Manifestaciones clínicas
Las
intoxicaciones generadas por compuestos organofosforados pueden generar tres
cuadros clínicos diferentes: intoxicación aguda, síndrome intermedio y
neurotoxicidad tardía.
Intoxicación aguda:
Inicia
en un lapso de tiempo breve luego de la exposición y se da como resultado de la
excesiva disponibilidad de acetilcolina en el espacio sináptico en el sistema
nervioso autónomo, central y en la placa neuromuscular, generando efectos
muscarínicos, nicotínicos y de afección del sistema nervioso central, conocidos
como síndrome colinérgico.
Las
manifestaciones clínicas de este síndrome varían según la edad de la persona,
la dosis tóxica y la naturaleza bioquímica del compuesto y se presenta como
consecuencia de la excesiva estimulación de los receptores de acetilcolina,
evidenciando principalmente cambios en el estado de conciencia, debilidad
muscular y excesiva actividad secretora. (Guia para el manejo de Urgencias
Toxicológicas, Ministerio de la protección social, 2008)
Síndrome intermedio.
Se presenta 24-48 después
de la exposición al plaguicida; es decir, posterior a la fase de intoxicación
aguda y anterior a la neurotoxicidad tardía.
No se conoce como tal la
fisiopatología de la enfermedad pero se cree que se da por un defecto
postsináptico. Igualmente, se sugiere que este síndrome solo ocurre en
pacientes que presentan una inhibición prolongada de la acetilcolinesterasa.
(Kaur et al., 2014)
Las
características clínicas más importantes involucran una parálisis muscular o
debilidad general de los músculos proximales de las extremidades, músculos
flexores del cuello, faciales y músculos respiratorios inervados por los pares
craneanos (III, IV, VI, VII, IX, XI), originando una insuficiencia respiratoria
aguda y llevando incluso a la muerte si no se proporciona soporte ventilatorio
mecánico.(Mackenzie Ross, 2010)
Neuropatía retardada.
Está asociada con
organofosforados que contienen flúor y en pacientes que ha sufrido una
exposición prolongada crónica a estos compuestos. La fisiopatología de la
intoxicación consiste en la inhibición por fosforilación de una enzima axonal
llamada esterasa neurotóxica (NTE). Esta
esterasa normalmente se expresa principalmente en los axones y tiene actividad
neuroprotectora depurando radicales libres; al ser inhibida por el
organofosforado la acumulación de radicales libres generan una axonopatía
distal. (Flaskos, 2012)
Se
trata de una polineuropatía de tipo motora y sensorial, con afectación muscular
ascendente distal, hipoestesia, parestesia, calambres y dolor neuropático. Su recuperación es variable y puede durar
meses o incluso años dependiendo de la terapia de rehabilitación empleada.
Problemática por el uso
de pesticidas: ventajas y desventajas en la salud pública.
Está
claro que el uso de los pesticidas en la industria agrícola ha significado un
crecimiento en la economía mundial.
Según la FAO, “el uso de plaguicidas se ha incrementado considerablemente a lo largo de los últimos 35 años, alcanzando tasas de crecimiento del 4 al 5,4 por ciento.“ (Fao.org, 2015)
La
importancia tanto agrícola como en el ámbito de la salud pública hace que la
implementación tanto de insecticidas como de herbicidas sean parte fundamental
de los programas sanitarios y de control de alimentos, más sin embargo, en
países netamente agropecuarios y tercermundistas los controles son muy
limitados.
En
Colombia, la industria agrícola ocupa el 40% de la fuerza laboral y representa
el 50% de las divisas, por lo que ha requerido la utilización de plaguicidas
para mejorar la producción y combatir las plagas. (Mojica & Guerrero, 2010).
Una
de las principales ventajas secundarias a la implementación de plaguicidas es
la lucha antivectorial.
El
mosquito hembra del género Anopheles
es el vector del paludismo; destacando claramente a Anopheles albimanus, considerado como el vector primario de la
malaria en las Américas. (Cáceres et al., 2011)
La
malaria es una enfermedad causada por un parásito denominado Plasmodium que se transmite a través de la picadura de mosquitos infectados. Se
encuentra muy relacionada con las condiciones de pobreza y es considerada como
una enfermedad desatendida. Según la OMS, alrededor de 3200 millones de personas (la mitad de la población mundial) están expuestas al paludismo. En 2015 hubo unos 214 millones de casos de la enfermedad, que, según las estimaciones, costaron la vida a 438 000 personas. (Organización Mundial de la Salud, 2016)
Diversos estudios han demostrado que Anopheles albimanus es sensible a los fenitrotión, malatión, clorpirifos y a propoxur (insecticidas organofosforados muy utilizados en Colombia), demostrado la importancia en la lucha de primera línea contra la transmisión del paludismo a nivel mundial y en especial en nuestro país, en donde las epidemias de malaria han sido básicamente controladas mediante el uso de insecticidas que aún son efectivos contra poblaciones de mosquitos adultos y larvas. (Cáceres et al., 2011; Fonseca González, 2010)
Sin embargo, pese a las grandes ventajas de los organofosforados, es de conocimiento público que estos compuestos son tóxicos, considerándose una de las principales causas de la contaminación del agua y a la reducción de la biodiversidad. (Eddleston et al., 2012).
Por
este motivo, se han realizado extensos estudios enfocados en la determinación
de cepas bacterianas que sirvan como marcadores de biorremediación
ambiental.(Gutierrez, 2014)
Bacillus
sp y Pantoea agglomerans son microorganismos reconocidos mundialmente por su
capacidad de degradación de diversos compuestos organofosforados como por
ejemplo el clorpirifos y algunos derivados del petróleo. Se encontró también
una relación directa entre la acción enzimática de los mismos y la capacidad de
biorremediación, resaltando la fosfotriesterasa como una de las enzimas con
mayor potencial de aprovechamiento para los próximos años. (Marín and
Jaramillo, 2015)
Diagnóstico
El
método de diagnóstico es la evaluación clínica de la sintomatología, como
método primario de atención, bajo la sospecha o certeza de exposición al agente
tóxico, anexo a esta observación, se acompaña con pruebas de laboratorio para
la medición de la actividad de la enzima Acetilcolinesterasa eritrocitaria y
sérica para la confirmación (Bohórquez et al., 2012; Androutsopoulos,
Hernandez, Liesivuori & Tsatsakis, 2013). Los niveles de colinesterasa
varias de persona a persona, por este motivo se puede dificultar la lectura de
los niveles normales en sangre.
Los
plaguicidas organofosforados disminuyen la actividad de la colinesterasa
plasmática y la eritrocitaria, (Rosenbaum & Bird, 2010; Androutsopoulos,
Hernandez, Liesivuori & Tsatsakis, 2013). Se debe tener en cuenta que
diversas patologías pueden ocasionar descensos en la actividad enzimática, la
desnutrición, enfermedades hepáticas entre otras, por lo cual se deben
considerar al momento de realizar el diagnóstico. (Bohórquez et al., 2012;
Fernandez A., Mancipe G. 2010)
Los
métodos de detección de la actividad colinesteras son en total 4 tipos: el
método electrométrico, el colorimétrico, el cinetico y el tintometrico. El
método electrométrico de Michel, es recomendado para medir la actividad de la
colinesterasa eritrocitaria. Este método mide el ácido producido por el efecto
de la actilcolinesteras actuando sobre la acetilcolina, registrando los cambios
de pH en una solución buffer estándar durante una hora (Fernandez A., Mancipe
G. 2010)
Dependiendo
del porcentaje de actividad enzimática se medirá el nivel de intoxicación del
paciente, los valores establecidos para el método electrométrico de Michael son
los siguientes:
● Actividad
de la enzima mayor al 75%: Normal
● Actividad
de la enzima entre 50% - 75%: intoxicación leve
● Actividad
de la enzima entre 25 – 50%: intoxicación moderada
● Actividad
de la enzima menor al 25%: intoxicación grave (Fernandez A., Mancipe G. 2010).
Para
determinar las posibles complicaciones se tiene que realizar otros exámenes,
como el hemograma y la sedimentación globular para determinar si hay
leucocitosis con neutrofilia; se corre el riesgo de que el paciente presente
hiponatremia, hipomagnesemia e hipocalemia
por lo cual se debe realizar un ionograma completo; BUN y creatinina
para descartar falla renal; exámenes de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, Bilirrubinas y Fosfatasa alcalinapor el riesgo de hepatotoxicidad; amilasas séricas ya que se
han descrito casos de pancreatitis hemorrágica; rayos X de tórax para descartar
la presencia de neumonitis química y/o broncoaspiración (Fernandez A., Mancipe
G. 2010) y un electrocardiograma debido
a que los compuesto organofosforados están vinculados a manifestaciones
cardiovasculares (Vijayakumar, Fareedullah, Ashok Kumar & Mohan Rao,
2011).Una de las complicaciones más graves es el daño neurológico producto de
las convulsiones frecuentes que se pueden presentar por la intoxicación, por lo
cual se recomienda usar anti-convulsionantes para evitar este riesgo.(Yudin,
Subbotina, Bykov, Chepur & Nikiforov, 2013)
Tratamiento
La
principal causa de muerte se debe a complicaciones respiratorias agudas debido
a la debilidad de los músculos del diafragma producto de los efectos
nicotínicos en el músculo esquelético y por los muscarínicos sobre el sistema
cardiovascular (Bohórquez et al., 2012), así que como primera medida se debe
mantener un control sobre la vía aérea, si se llega a desarrollar una falla
respiratoria se debe intubar al paciente y darle soporte ventilatorio.
Manteniendo
una vigilancia constante a la capacidad respiratoria del paciente se debe ahora
contrarrestar los efectos de la intoxicación con los fármacos correspondientes
y las medidas de desintoxicación más efectivos dependiendo del tipo de
intoxicación.(Rosenbaum & Bird, 2010; Leotau,M.,Pacheco,S., &
Tavera,C.2010)
Medidas de
Descontaminación.
estas
medidas dependen de la vía de intoxicación, si el paciente, sufrió de una
contaminación por vía dérmica, se debe eliminar todas las prendas de vestir, y
realizar un exhaustivos lavado con descontaminantes y abundante agua (Bohórquez
et al., 2012), ahora si la ruta de contaminación fue oral, se debe realizar una
descontaminación gastrointestinal rápidamente, acompañando de carbón activado,
aunque en estudios recientes se está cuestionando la eficacia de estos lavados
intestinales.(Albertson, Owen, Sutter & Chan, 2011).
Atropina.
Es
uno de los medicamentos usados para combatir la intoxicación por
organofosforados, este compuesto es un alcaloide que actúa como un antagonista
competitivo de receptores muscarínicos de la acetilcolina, evitando una
prolongada respuestas colinérgicas al exceso de acetilcolina,(Rosenbaum & Bird,
2010; Iyer, Iken & Leon, 2015), Se indica cuando el paciente presenta
bradicardia, hipotensión o broncorrea y deben usar dosis de 1 a 5 mg en
adultos y en niños 0,05 mg/Kg, con
repeticiones de cada dos minutos de una dosis de 1 a 2 mg en adultos ó 0,05
mg/kg en niños hasta que ocurra la atropinización (Bohórquez et al., 2012)
Galantamina.
Aunque es una droga usada en el alzheimer, se han estado realizando ensayos clínicos para comprobar su eficacia contra intoxicaciones por organofosforados, Recientemente se ha demostrado que la galantamina, en asociación con atropina, evita completamente la toxicidad aguda de múltiples dosis letales de los agentes nerviosos como el somán y sarín en cobayas, lo que abre una puerta para su uso en contra de estos tipos de intoxicaciones. (Pereira et al., 2010)
Oximas.
Son medicamentos utilizados como reactivadores de la enzima AChE; aunque su uso actualmente es aceptado y es uno de los medicamentos frecuentes, se recomienda ser usado en la primeras 24 horas de la intoxicación, debido a que los organofosforados afectan la vida de las colinesterasas, los principales problemas en el uso de los cuatro oximas convencionales en el tratamiento de la intoxicación por organofosforados son su selectividad en términos de potencia de reactivación, su muy baja penetrabilidad en la barrera barrera hematoencefálica y la fuerte toxicidad que presentan por sí mismos. (Žunec et al., 2013)
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